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Novas análises genéticas sugerem que seis genes associados a conectividade cerebral teriam evoluído  via seleção natural há algumas dezenas (ou há algumas poucas centenas) de milhares de anos. Como estes genes estão relacionados a função cerebral, os pesquisadores responsáveis pelo trabalho propuseram que estes eventos de seleção podem ter contribuído para o aumento da inteligência em nossa espécie, principalmente porque os eventos de seleção datam do período aproximado quando os seres humanos anatomicamente modernos originaram-se e até um pouco antes, antes da separação dos nossos ancestrais dos Neandertais [1]. Contudo, talvez a descoberta mais surpreendente seja o fato destes genes estarem também associados ao mal de Alzheimer. Os autores do estudo (que ainda não foi publicado em um periódico científico, tendo sido disponibilizado em um arquivo on-line chamado de BioRxiv que é mantido pelo laboratório Cold Spring Harbor) especulam que a doença poderia ser uma consequência das dificuldades do cérebro humano envelhecido em lidar com as maiores demandas metabólicas ligadas a melhor performance cognitiva na infância, juventude e vida adulta dos seres humanos, produzidas por estas novas variantes gênicas que teriam sido positivamente selecionadas neste período [1, 2].

Mesmo os melhores e mais poderosos métodos de análise de dados genômicos em escala são limitados pelos caprichos da história das populações, como explica Nala Rogers, em um comentário sobre o novo trabalho [2]. Como os Asiáticos e Europeus descendem de um pequeno número de pessoas que deixaram a África cerca de 60 mil anos atrás, passando por um gargalo populacional, muitos dos padrões de variação genética anteriores devem ter sido simplesmente apagados nestas populações e é aí que os genomas dos povos Africanos entram na história [2]. Os genomas dos indivíduos dessas populações permitem que os cientistas 'recuem' muito mais no tempo. Eles fornecem informações fundamentais sobre as mudanças evolutivas pelas quais nossa espécie tem passado [2].

Com este intuito, os pesquisadores examinaram os genomas de 90 pessoas de ascendência Africana (Iorubás de Ibadan, Nigeria, YRI), Asiática (Han de Beijing, China, CHB) ou Europeia (residentes de Utah, EUA, CEU) [veja aqui], procurando padrões de variação que teriam ocorrido em virtude de mudanças no tamanho da população e da ação da seleção natural [2].

Porém, este estudo também é importante pelo método que emprega, desenvolvido pelos autores da pesquisa [1]. A nova abordagem baseada na teoria do coalescente consegue identificar e diferenciar regiões genômicas que teriam evoluído de maneira neutra ou sob influência da seleção natural positiva, balanceadora ou negativa, além de ser capaz de estimar os períodos de tempo em que os eventos de seleção teriam ocorrido [1, 2]. O método amplia o rastreamento destes eventos até 500.000 anos, portanto, chegando ao surgimento dos seres humanos anatomicamente modernos. Algo bastante impressionante tendo em vista que os outros métodos disponíveis até o momento nos permitem recuar, no máximo, até apenas 30 mil anos atrás [2].

O método proposto por Hang Zhou e seus colaboradores estima os tamanhos das populações ancestrais e utiliza essas estimativas para diferenciar se certos tipos de modificação na variabilidade das sequências dos genes estão associadas a simples expansão das populacionais, que ocorre após reduções drásticas nas populações (efeito gargalo de garrafa), ou se teriam sido produzidos como efeito da seleção natural favorecendo os indivíduos com essas variantes [1, 2]. Para controlar os efeitos dessas variações populacionais (e assim isolar as assinaturas da seleção natural) os pesquisadores estimaram como  os tamanhos populacionais mudaram ao longo do tempo e, em seguida, identificaram porções do genoma que não correspondiam a história demográfica de cada população, revelando, desta maneira, as sequências de DNA que foram provavelmente amplificadas por meio da seleção natural [2]. Estas estimativas foram ainda apoiadas por análises das sequências do genoma de três seres humanos anatomicamente modernos antigos* e dos neandertais [1, 2]. Embora o método ainda precise ser melhor investigado e testado, ele é promissor já que amplia nossa capacidade de identificar as regiões genômicas que podem ter sido alvo da seleção natural [2]. Assim, a partir da concordância geral entre as estimativas de tempo de seleção e as evidências das amostras de DNA antigas (aDNA), os pesquisadores foram capazes de montar uma linha de tempo geral global da evolução adaptativa no genoma humano, calcada nos sinais de seleção natural positiva (PS), nos três genomas de seres humanos modernos ancestrais (AMH) e no genoma de consenso dos neandertais [1].

Logo acima podem ser observados os sinais de seleção positiva (PS) em seres humanos. Cada um dos pontos representa um sinal candidato a PS. Os genes que podem ser incluídos em categorias funcionalmente relevantes para a evolução humana estão marcados com cores e formas distintas. Em (A) são mostrados os eventos da PS. Estes efeitos são marcados ao longo de uma escala de tempo mais ampla, para todas as três populações. Uma história aproximada simplificada das populações foi construída tendo como base as trajetórias demográficas estimadas e as evidências conhecidas. Elas foram plotadas como um gráfico com fundo azul claro. As barras de erro ilustram os desvios-padrão das estimativas de tempo de acordo com simulações para 0, 5.; 2; 4; 8 e 16 kilogerações (Kga). Os sinais antigos (≥ 1.900 gerações) em YRI foram classificados como 'Nean-like', 'aEA-like' e 'aYRI-rest', comparando com a aEA. As regiões Parn, AUTS2, SORL1 e SNCA mostram um padrão de expressão específico em seres humanos em regiões do cérebro. As imagens do esqueleto dos quatro indivíduos antigos/arcaicos foram adotadas a partir dos artigos citados na bibliografia do artigo do BioRxiv e foram posicionados nas coordenadas espaço-temporais que acreditamos em que os seres humanos dos quais eles faziam parte teriam vivido. H: Humano; C: Chimpanzé; R: macaco rhesus; PFC: córtex pré-frontal; CBC: córtex cerebelo. (B) Os sinais em CEU foram ilustrados em escala de tempo mais precisa para 4 grupos: aFM-like, aHG-like, aFM-aHG comuns e 'CEU-rest' [1].

Mas vamos dar uma olhada um pouco mais minuciosa neste novo estudo. Os pesquisadores primeiramente identificaram 117 regiões entre os indivíduos de ascendência Europeia, 230 entre os Asiáticos e 485 entre os Africanos que mostravam sinais de terem evoluído sob a seleção positiva, totalizando cerca de 1,13% a 2,94% do genoma. Entre as regiões que mostravam sinais de seleção (através da análise de enriquecimento funcional) destacaram-se aquelas que continham genes expressos no cérebro e no esperma. Nos genomas dos indivíduos de ancestralidade Europeia e Africana genes expressos na glândula pituitária também mostraram-se particularmente enriquecidos. Também foi observada uma maior proporção de genes expressos no apêndice nos genomas dos indivíduos Asiáticos e Africanos. Além disso, os resultados revelaram outras categorias interessantes, incluindo genes associados ao metabolismo do álcool em Asiáticos e genes expressos nas raízes do cabelo, nas amostras de indivíduos de origem Europeia [1].

De acordo com os pesquisadores, os sinais de seleção concentram-se fortemente entre 0,5-1,8 Kga (ou seja, entre 12500-45000 anos) nas populações de origem Europeia e Asiática, correspondendo a um período de migração, fundação populacional e de origem da agricultura. Nestes mesmos genomas foi constada a ausência de sinais com mais 50.000 anos (2 Kga). Segundo os autores, isso pode ser atribuído às drásticas reduções (gargalos) populacionais que podem ter apagado as informações mais antigas de coalescência. Não surpreendentemente, os sinais nos genomas dos indivíduos de origem Africana espalham-se por um intervalo de tempo muito maior, de 250 ga-27 Kga - ou seja, entre 6 mil anos e700 mil anos atrás. Isso acontece possivelmente devido a gargalos populacionais muito menos drásticos ocorridos durante a história das populações africanas [1]. Porém, os resultados que chamaram mais a atenção da mídia envolvem a identificação de genes que são expressos no cérebro humano. Entre estes genes destacam alguns em particular: SPON1, MAPT, SORL1, ELAVL4, SNCA e SHC3.

O gene SPON1 codifica uma proteína da matriz extracelular multidomínio que desempenha um papel importante no encontro dos caminhos dos axônios e no desenvolvimento cortical inicial. Esta proteína liga-se à proteína precursora da amiloide (APP) e inibe a sua clivagem pela β-secretase, o que desempenha um papel central na patogênese da doença de Alzheimer (DA). Nesta doença a clivagem não controlada da APP resulta na acumulação do Aβ-peptídio neurotóxico. A MAPT codifica a proteína tau que monta e estabiliza o arcabouço de microtúbulos dos neurônios. A agregação não específica da proteína tau é a marca de Doença de Alzheimer. A SORL1 codificante uma proteína receptora endocítica neuronal que regula a reciclagem da APP da superfície dos neurônios. A ELAVL4 codifica a HuD, uma proteína de ligação (neurônio-específica) ao RNA que, por sua vez, regula a ativação espaço-temporal dos mRNAs neuronais, afetando o desenvolvimento e a plasticidade neuronal. Esta proteína tem um impacto na aprendizagem e na formação de memória. O SNCA codifica a proteína α-sinucleína que tem um papel importante na libertação de neurotransmissores e portanto na comunicação entre neurônios, além de estar associada também ao mal de Alzheimer. E, finalmente, o gene SHC3. Este gene é quase exclusivamente expresso no cérebro, sendo altamente expresso no córtex cerebral e nos lobos frontal e temporal. Este gene regula a sobrevivência neuronal, além de proteger o SNC contra estressores ambientais [1]. Toda essas proteínas codificadas por estes genes interagem intimamente umas com as outras em uma sub-rede associada ao mal de Alzheimer, que podemos ver na figura a seguir [1]. 

Acima podemos ver uma sub-rede de interação proteína-proteína cujos genes que as codificam estão relacionadas a atividade do cérebro. Os genes marcados em vermelho são os genes candidatos a terem evoluído sob seleção positiva no passado [1].

Enquanto o trabalho é devidamente revisado e publicado e o método melhor testado, só nos resta especular. Caso estas descobertas se confirmem e as análises mostrem sólidas, estes resultados podem significar que o preço pago pela evolução de nossa inteligência pode ter sido a suscetibilidade a uma doença tão devastadora como o mal de Alzheimer. Em uma perspectiva evolutiva, isso faz bastante sentido. Como este tipo de doença neurodegenerativa afeta basicamente as pessoas mais velhas (bem depois do seu auge reprodutível), seus efeitos nefastos acabam ficando 'escondidos' da seleção natural, permitindo que esta doença seja tão comum em nossa espécie.

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*Foram utilizados os genomas de três seres humanos antigos que haviam sido analisados em estudos anteriores, um deles de cerca de 45000 anos de um homem encontrado no oeste da sibéria, representando um Eurasiano (aEA), outro de cerca de 7000 anos, de um fazendeiro Europeu (aFM); e um terceiro, com aproximadamente 8000 anos, de um caçador-coletor Europeu (aHG) [1].

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Referências:

  1. Zhou, H., Hu, S., Matveev, R., Yu, Q., Li, J., Khaitovich, P., Jin, L., Lachmann, M., Stoneking, M., Fu, Q., & Tang, K. (2015). A chronological atlas of natural selection in the human genome during the past half-million years. bioRxiv, (pp. 018929+). http://dx.doi.org/10.1101/018929

  2. Rogers, Nala Alzheimer’s origins tied to rise of human intelligence Nature, 21 May, 2015 doi:10.1038/nature.2015.17589

Crédito das Figuras:

ANDRZEJ WOJCICKI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

ALFRED PASIEKA/SCIENCE PHOTO LIBRARY

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