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Sobre a dispensabilidade de certos genes humanos.

Após o sequenciamento do genoma humano, várias iniciativas de sequenciamento de genomas individuais começaram a serem organizadas pela comunidade científica, a partir do desenvolvimento de novas plataformas de sequenciamento e resequenciamento que podem usar como base a já disponível sequência do genoma humano, baseada no pequeno pool de indivíduos originalmente amostrados.

Estes esforços são importantes por que a caracterização da variação genômica de nossa espécie, tanto no nível populacional como individual, fornece informações cruciais sobre a história, a estrutura, miscigenação das populações humanas, bem como nos permite investigar a forma como a seleção natural, tendo como alvo certas características fenotípicas, deixou suas marcas em diversas regiões genômicas específicas, alterando várias funções biológicas. Essas informações também nos ajudando a compreender melhor a contribuição da diversidade genética à variação das características fenotípicas entre os individuos e grupos, tanto benignas, como as relacionadas a diversas doenças. Especialmente as que envolvem fenótipos complexos em que fatores genéticos e ambientais interagem.

Entre os tipos variação genética que caracterizam o genoma humano que vem sendo investigadas através dos novos métodos de varredura massiva de alto desempenho, estão os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), nos quais apenas um nucleotídeo é substituído por outro em alguns indivíduos; os polimorfismos de número de cópias, nos quais alguns indivíduos têm mais ou menos cópias de uma gene normalmente presente em múltiplas cópias; e as variações no número e tipos de elementos genéticos móveis. Além disso estas ferramentas nos permitem determinar com mais confiança a carga de variantes deletérias que estão presentes em nossa genomas.

Daniel MacArthur e seus colegas (2012) relatam em artigo na revista Science, os resultados do uso dessas informações, provenientes dessas novas técnicas e procedimentos, na caracterização sistemática do número real, além dos efeitos e propriedades evolutivas, de genes ‘perdidos’. Na verdade, as chamadas mutações de “perda de função” (LOF, do inglês “Lost Of Function”), encontradas em genes humanos codificadores de proteínas.

Os estudos de sequenciamento genômicos apontam para o fato de que todos os seres humanos carregam muitas variantes genéticas que devem estar associadas a perda da função (LOF) de genes que codificam proteínas, sugerindo um certo nível de redundância inesperado no genoma humano. Mas o fato destas variantes serem encontradas principalmente em baixas frequências - estando enriquecidas, ou seja, particularmente mais relativamente abundantes, em polimorfismos levemente desfavoráveis que seriam suprimidos por selecção natural negativa - vem levando os cientistas indicou a interessarem-se mais por estas variantes por que podem representar candidatas atraentes para estudos da susceptibilidade humana à doenças complexas associadas a herança genética.


O problema é que estas variantes também são enriquecidas por artefatos de seqüenciamento e anotação gênica, o que demanda cuidado extra e constitui-se em um sério desafio metodológico para projetos de seqüenciamento que procuram identificar genes de doenças graves no meio do 'ruído' de findo resultante de erros técnicos e polimorfismos genéticos benignos.

Para dar conta desses problemas, os pesquisadores utilizaram-se de sistemas de filtragem rigorosos para 2951 possíveis variantes LOF obtidas a partir do sequenciamento dos genomas de 185 indivíduos - que faziam parte do Projeto 1000 Genomas, um esforço para catalogar a diversidade genética entre as pessoas - buscando determinar a real prevalência e as propriedades destes tipos de variantes. A partir dessas análises, foi estimado que os genomas humanos contêm por volta de 100 variantes LOF genuínas, com cerca de 20 desses genes estando completamente desativados, ou seja, não sendo mais expressos.

Os cientistas foram capazes de identificar alelos LOF raros e provavelmente deletérios, incluindo 26 conhecido e 21 que foram previstos como causadores de doenças graves, além de variantes comuns com perda de função em outros genes com mutações que impedem sua expressão apropriada. No trabalho também foram descritas diferenças funcionais e evolutivas entre os genes causadores de doença tolerantes à a mutações LOF e os recessivos, com os pesquisadores também apresentando um método para usar essas diferenças como forma de priorizar e triar genes candidatos a serem investigados 'em estudos clínicos de sequenciamento.

Os pesquisadores também descobriram que alguns genes são 'nocauteados' com mais frequência do que outros.

"Eles tendem a ser genes que não desempenham um grande papel, super-importante, para a nossa sobrevivência", diz Lluis Quintana-Murci, geneticista populacional no Instituto Pasteur em Paris.


Pesquisas anteriores já haviam revelado que longos trechos de DNA carregam vários genes que podem estar faltando em certas pessoas, e através de um estudo piloto do Projeto 1000 Genomas estimou-se que muitas pessoas carregam muitos mais genes inativados. Este estudo da Science conta apenas as variantes que os pesquisadores estão certos que interrompem o funcionamento dos genes, mas como Quintana-Murci afirma, muitas outras variantes que não foram investigadas neste estudo também podem também desligar genes.

Uma das lições do estudo, é que as pessoas não precisam de vários genes funcionais para levarem uma vida saudável, dispensando pelo menos uma cópia ativa de cerca de 100 genes e até mesmo vivendo completamente livres de cerca de 20 genes. Muitos dos genes frequentemente atingidos por estas mutações que causam a perda de função estão envolvidos em processos como a detecção de odores, ou afetam a forma como tipo de sangue é determinado, ou como os músculos funcionam ou ainda como o corpo metaboliza drogas.

Os investigadores descobriram 250 genes em que ambas as cópias foram encerradas em pelo menos uma pessoa, indicando esses genes não são essenciais para a sobrevivência. Alguns genes, de fato, podem ser tão facilmente perdidos que os pesquisadores suspeitam que eles estejam dando seus 'últimos suspiros' evolutivos. Por rexemplo, em quase 43% das pessoas cujos genomas foram sequenciados e foram analisados no estudo, pelo menos, uma cópia de um gene chamado VWDE estava inativa. Em contraste, a maioria das variantes inativadoras de genes eram raras, encontradas em menos de 2 % das pessoas investigadas, sendo que mais de 40 das variantes raras são, de fato, conhecidas por estarem envolvidas em doenças tais como a distrofia muscular, em que ambas as cópias do gene estão inativada. Mas as pessoas no estudo realizado vivem aparentemente muito bem com apenas uma cópia desses genes inativos.

Uma das perspectivas abertas por esse trabalho está na possibilidade de se contornar um problema que advêm, exatamente, deste nível de dispensabilidade e redundância, já que multiplicidade de genes inativados pode dificultar o rastreamento de mutações causadoras de infermidades em pessoas com doenças genéticas. Uma dessas descobertas é que genes causadores da doenças tendem a possuir homólogos (ou seja, genes similares derivados de um ancestral comum) em outras espécies que, junto ao fato de aparentemente interagirem mais com outros genes dentro das células do que fazem os genes benignos, serve de indicativo da dispensabilidade dos mesmos, configurando-se em um critério de indentificação do impacto de sua perda ou avaria, o que pode nos ajudar a prever como novas mutações afetam nossa saúde.


Esperamos que este trabalho e outros que se seguirão nos permitam desenvolver uma visão mais clara e menos simplistas da variação genômica e da complexa interação entre genes e ambiente e entre os próprios genes entre si.

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Comentário de Rodrigo Véras em 19 março 2012 às 20:22

Pena que também não fiz mais alarde do post. Estou para ler sua dissertação. Vou ver se faço isso este final de semana. Quando tiver a defesa marcada avise.

Grande abraço,

Comentário de Eli Vieira em 19 março 2012 às 15:24

Obrigado Rodrigo, esses dados são importantes para o meu trabalho no mestrado. Gostaria de ter lido o post antes, teria incluído na minha dissertação. Abraços.

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